Grundlagenforschung und Translationale Forschung

Die onkologische Grundlagenforschung hat das Ziel, unser Verständnis dafür zu verbessern, wie die molekularen Prozesse, die zur Entstehung und bösartigen Entwicklung von Krebserkrankungen führen, funktionieren. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für die anschließende translationale und klinische Forschung.

Die wissenschaftliche Grundlagenforschung im UCCSH umfasst verschiedene Disziplinen, die alle zusammen daran arbeiten, neue Einsichten in die Entstehung und Therapie von Krebs zu bekommen. Darunter sind:

Die translationale Forschung überträgt die Erkenntnisse und Grundlagen der Laborforschung in die Klinik, um dort neue Diagnostik und Therapien zu etablieren.

Das Ziel des UCCSH ist es, den Fortschritt der Forschung zum klinischen Nutzen unserer Patientinnen und Patienten voranzutreiben. Dazu fördern und erweitern wir stetig die multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Institutionen der beiden medizinischen Fakultäten, den Kliniken des UKSH und mit externen Firmen und Institutionen.

Unsere Forscherinnen und Forscher haben Zugang zu hochmodernen Technologien, Forschungsressourcen sowie Förderprogrammen, die die Zusammenarbeit fördern.

Die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) hat in den letzten Jahren eine herausragende klinische Bedeutung für die prognostische Beurteilung und Therapiestratifikation hämatologischer Neoplasien erlangt. Insbesondere die Sektion für Hämatologische Spezialdiagnostik der Klinik für Innere Medizin II, Hämatologie und Onkologie in Kiel hat federführend im Rahmen internationaler Kooperationen sensitive und hochspezifische Methoden etabliert und validiert, um MRD durchflusszytometrisch oder molekulargenetisch zu quantifizieren.

Innovative Hochdurchsatzmethoden wie das ampliconbasierte Next Generation Sequencing (NGS) steigern die Sensitivität der Methodik erneut. Hier wurden 2019 durch das EuroClonality NGS Konsortium, an dem das Kieler Labor führend beteiligt ist, standardisierte und multizentrisch validierte NGS Assays publiziert.

Als nationales und internationales Referenzlabor führt das Kieler Labor die genannten Analysen im Rahmen verschiedenster Medikamentenzulassungs- und Therapieoptimierungsstudien durch.

Insbesondere bei der ALL und bei der CML ist die MRD-Quantifizierung essentieller Bestandteil der spezialisierten Diagnostik und Tool zur Therapiesteuerung. Auch für die CLL, das Multiple Myelom und die AML zeigen prospektive Studien die prognostische Bedeutung der MRD, so dass zunehmend auch für diese Entitäten die individualisierte Therapie auf Basis der MRD-Kinetik diskutiert wird.

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Eine Quantifizierung der Erkrankungsaktivität ist durch blutbasierte Biomarker im Liquid-Biopsy Verfahren auch bei soliden Tumoren in zunehmendem Maße möglich. Das Verfahren basiert auf der kontinuierlichen Freisetzung von Nukleinsäurefragmenten durch Tumorzellen in die Blutzirkulation. Tumorspezifische genetische Veränderungen können so entweder im Vollblut oder in Subkompartimenten wie Vesikeln oder Exosomen detektiert und quantifiziert werden. Dies erlaubt eine frühe Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung und ermöglicht zudem ein Monitoring der Änderung der genetischen Zusammensetzung der Tumorerkrankung, die zu einer Therapieresistenz beitragen kann. Die Forschungsgruppen der Klinik für Hämatologie und Onkologie am Campus Lübeck des UKSH haben Detektionsmethoden etabliert und validiert, die eine spezifische und sensitive Detektion und Quantifizierung tumorspezifischer Mutationen aus zirkulierender DNA erlauben. Die Methodik wurde in klinischen Studien zu Melanom und GIST etabliert und publiziert und wird derzeit in mehreren prospektiven Studien bei Melanom, GIST, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und kolorektalem Karzinom klinisch validiert. Perspektivisch könnten Liquid Biopsy-Verfahren zukünftig die klinische und radiologische Verlaufsbeurteilung unter Krebsbehandlung ergänzen und durch eine dynamische Genotypisierung des Tumors eine sequentielle Therapiesteuerung ermöglichen.

Die Sektion für Translationale Chirurgische Onkologie & Biomaterialbanken, Klinik für Chirurgie am Campus Lübeck, führt schwerpunktmäßig Untersuchungen auf dem Gebiet der molekularen Onkologie durch. Untersuchungen zu Veränderungen auf DNA-, RNA-, Protein- und Metabolomebene sollen dabei helfen, grundlegende Mechanismen der Karzinomentstehung zu entschlüsseln und hierbei innovative Biomarker zu identifizieren, die für eine verbesserte Therapie, Prognose und Nachsorge eingesetzt werden können. Die grundlegenden Untersuchungen hierfür werden insbesondere mittels Chip- bzw. Array-Technologien (arrayCGH, Microarrays, DNA-Bildzytometrie, Protein-Chips, Tissuearrays) als auch mit Hilfe der Massenspektrometrie, 2-DIGE und NMR-Technik durchgeführt.

Ein weiterer Schwerpunkt der Tumorforschung gilt der verbesserten Früherkennung der Karzinome. Hierfür werden in Zusammenarbeit mit akademischen und industriellen Partnern zirkulierende Tumorzellen (CTC) detektiert, isoliert und kultiviert sowie ProteinChips für das bevölkerungsweite Screening entwickelt.

Beide Teilbereiche sind eng mit dem chirurgischen Studienzentrum für klinische Studien im eigenen Hause vernetzt und werden im Rahmen klinischer Studien für die praktische Anwendung getestet.

Metastasierte Krebserkrankungen sind häufig unheilbar. Das gilt insbesondere für Karzinome, ist aber auf viele andere Krebserkrankungen übertragbar. Unter dem Begriff Metastase versteht man Tochtergeschwülste eines Tumors in angrenzenden oder entfernteren Lymphknoten, Geweben oder in anderen Organen.

So können beispielsweise Metastasen eines Dickdarmkarzinoms in der Leber, in der Lunge, im Gehirn und auch in anderen Körperregionen auftreten. Wenn eine Metastasierung klinisch detektierbar ist, ist die Erkrankung häufig schon weit fortgeschritten, und eine Heilung kann nur noch selten erfolgen.

Man denkt, dass Metastasen aus disseminierten Tumorzellen stammen, die sich häufig schon lange Zeit (bis zu Jahrzehnten) vor der klinisch apparenten Metastasierung und manchmal auch schon vor Erstdiagnose der Krebserkrankung in fernen Organen abgesiedelt haben. Disseminierte Tumorzellen können in Organen überleben, da sie in der Lage sind, „feindlichen“ Umgebungssignalen mit einem lang andauernden Schlafzustand zu begegnen, der diese Zellen unangreifbar für konventionelle Therapien wie Chemotherapie oder Bestrahlung macht. Als Antwort auf weitgehend unbekannte Stimuli können solche Zellen wieder erwachen und Metastasen bilden. Wäre man in der Lage, dieses Zeitfenster zu nutzen, um schlafende Tumorzellen zu beseitigen, könnte möglicherweise eine am Ende unheilbare Metastasierung verhindert werden. Diese Vision ist die Grundlage für die Forschungsarbeiten von Arbeitsgruppen im UCCSH, die versuchen, die Mechanismen der Tumorzelldisseminierung, der Interaktion von Tumorzellen mit ihrer Umgebung und der Metastasierung zu verstehen.

Die sogenannte “Streuung” des Tumors (Disseminierung) ist ein hochkomplexer Prozeß, der verschiedene Stadien umfasst:

Auf ihrer Wanderung durch den Körper des Wirts interagieren die Krebszellen mit einer Vielzahl von gesunden Zellen und Gewebsbestandteilen, und um diese „Reise“ erfolgreich beenden zu können, muss eine Krebszelle sowohl in ihrer Gestalt als auch in ihren biochemischen Eigenschaften so verändert sein (teilweise als Folge von Mutationen in bestimmten Genen), dass sie ungünstigen Bedingungen in ihrer jeweiligen Mikroumgebung trotzen kann.

Das gelingt nur, wenn bestimmte genetische Programme wie beispielsweise der programmierte Zelltod (Apoptose) inaktiviert sind und die Krebszelle es schafft, durch Anpassung ihres Stoffwechsels/Energiegewinnung auch Hungerperioden zu überstehen. Viele dieser neuen Eigenschaften erwirbt die Krebszelle in einem Umwandlungsprozess, den man epitheliale-zu-mesenchymale Transdifferenzierung (EMT) nennt.

Dieser Prozess ist grundsätzlich reversibel und wird in der umgekehrten Richtung durchlaufen, sobald die wandernde Krebszelle in das Zielgewebe eingedrungen ist, wo sie wieder stationär wird und zu einem Sekundärtumor auswächst. Die Metastasierung wird durch eine Vielzahl von Hormonen und Wachstumsfaktoren gesteuert, und die Suche nach Medikamenten, die in der Lage sind, diesen Prozess zu unterbrechen, ist eines der wichtigsten Ziele in der Krebsforschung.

Chronische Entzündungen, z.B. verursacht durch virale Infektionen, Rauchen oder hohen Alkoholabusus, gehen mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von Krebs einher. Daher sind in Tumoren neben Tumorzellen auch zahlreiche Entzündungs- und Immunzellen zu finden.

Die Anreicherung von Entzündungs- und Immunzellen im Gewebe führt zu einer erhöhten Freisetzung von entzündlichen Mediatoren wie Zytokinen, Wachstumsfaktoren oder reaktiven Sauerstoffspezies. Darüber hinaus tragen Immun- und Entzündungszellen erheblich zur malignen Entartung von anderen Zellen bei, fördern das Tumorwachstum, die Bildung von Tochtergeschwülsten und tragen zur Therapieresistenz bei. Neue Therapieansätze zielen daher nicht nur auf die Krebszellen, sondern auch auf Entzündungs- und Immunzellen ab, um darüber Krebszellen noch effizienter erkennen, angreifen und zerstören zu können. Forschungsgruppen an den unterschiedlichsten Institutionen des UCCSH arbeiten daran, die Mechanismen, über die Entzündungs- und Immunzellen zur Krebsentstehung und ‑progression sowie Therapieresistenz beitragen, besser zu verstehen. Dieses Wissen bildet die Grundlage für die Entwicklung effizienterer Behandlungskonzepte für unsere Krebspatientinnen und -patienten.

Eine Entzündungsreaktion ist untrennbar mit Krebsentstehung verbunden, denn fast alle bösartigen soliden Tumore enthalten Entzündungszellen, teilweise sogar in großer Menge. Dabei handelt es sich meist um Immunzellen des angeborenen Immunsystems, welche ursprünglich aus chronischen Entzündungsprozessen im gesunden Gewebe stammen. In vielen Fällen prädisponiert ihr Vorliegen zur Krebsentstehung oder ist mit einer schlechten Prognose verknüpft. Dieses sichtbare Zeichen einer Immunantwort des Körpers auf den Tumor wird bei vielen Krebsarten als ein Versuch des Immunsystems gesehen, den Tumor auszulöschen (auch Immunüberwachung genannt), wobei umgekehrt auf den Tumor ein Selektionsdruck ausgeübt wird, der Zerstörung durch die Immunzellen zu entkommen. Das kann zu Mutationen im Genom der Tumorzellen führen, die zum Verlust oder der Veränderung von Oberflächenstrukturen (Tumorantigenen) bei den Krebszellen führen, so dass diese von den Immunzellen nicht mehr erkannt und deshalb auch nicht zerstört werden können. Die Interaktionen zwischen dem Tumor und dem Immunsystem sind aber sehr viel komplexer. Einerseits können genetische Veränderungen, die zu Neoplasien führen, selbst Entzündungszellen, z.B. Fresszellen (Makrophagen), anlocken, andererseits können die angelockten Entzündungszellen im Tumorgewebe das Tumorwachstum paradoxerweise auch fördern. Das geschieht über die Abgabe von bioaktiven Molekülen (Hormonen, Wachstumsfaktoren) in das Tumorgewebe, die die Zellteilung anregen und den Zelltod (Apoptose) verhindern, das Blutgefäßwachstum stimulieren (was zu einer besseren Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff führt) und die Invasion und Tochtergeschwulstbildung (Metastasierung) fördern. Das kann sogar so weit gehen, dass die von den Entzündungszellen ausgeschiedenen Moleküle (v.a. reaktive Sauerstoffradikale) aktiv Mutationen in den Krebszellen induzieren, wodurch diese u.U. neue Eigenschaften erwerben, die den Tumor noch aggressiver machen. Ein besseres Verständnis dieser Wechselwirkungen ist eine Voraussetzung für die Entwicklung effizienter Immuntherapien. 

Bereits früh wurde eine entscheidende Rolle des Immunsystems in der Verhinderung der Entstehung und Überwachung von Tumoren postuliert. Erste unterstützende Belege für diese Hypothese wurden später aus tierexperimentellen Daten und klinischen Beobachtungen abgeleitet. So zeigt sich z.B. in immunsupprimierten Patienteninnen und Patienten eine höhere Inzidenz, Tumoren zu entwickeln. Tumorerkrankungen entstehen jedoch auch in Anwesenheit eines vermeintlich intakten Immunsystems. Durch das mutierte/veränderte genetische Programm des Tumors kommt es zu veränderten komplexen Wechselwirkungen mit dem körpereigenen Immunsystem. Dabei weichen Tumoren dem durch das Immunsystem ausgeübten Selektionsdruck durch eine Vielzahl von Mechanismen aus und entkommen dadurch der Überwachung des Immunsystems. Bei diesen Prozessen spielt insbesondere die Zusammensetzung des Tumormikroenvironments eine wichtige Rolle. Zum Teil kann es lokal durch die Interaktion zu einer „Fehlprogrammierung“ verschiedener Zelltypen des Immunsystems kommen und das Tumorwachstum durch das Immunsystem sogar unterstützt werden (sog. Immune Escape, Immuno­editing).

Ziel aktueller Forschung verschiedener Gruppen an der CAU/am UKSH ist es, diese komplexen Mechanismen bei hämatologischen und soliden Tumoren auf molekularer Ebene besser zu verstehen, um neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren, die die verlorengegangene Immunüberwachung wiederherstellen.

In dieser Hinsicht haben in den vergangenen Jahren insbesondere neue immuntherapeutische Ansätze wie der Einsatz monoklonaler Antikörper, Vakzinierungen und neue zelltherapeutische Ansätze an Bedeutung gewonnen und die Behandlung bestimmter Tumorentitäten signifikant verbessert. So werden heute therapeutische Antikörper z.B. in der Lymphomtherapie und der Therapie verschiedener solider Tumoren breit eingesetzt. In jüngster Zeit hat eine neue Generation an therapeutischen Antikörpern, die sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren, zunehmend an Bedeutung gewonnen und auch komplexe zelluläre Therapien mit gentechnisch veränderten T-Zellen, sog. CAR T-Zellen, die klinische Zulassung erreicht. Trotz großer Fortschritte profitieren nicht alle Patientinnen und Patienten von diesen innovativen Ansätzen. So kann es unter dem therapeutischen Selektionsdruck und einem initialen Ansprechen zur Selektion resistenter Subklone und damit zur Progression kommen. Verschiedene Gruppen an der CAU/am UKSH beschäftigen sich basierend auf diesen Beobachtungen / Erkenntnissen mit der Entwicklung neuartiger immuntherapeutischer Ansätze.

Seltene Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Bösartige Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen gelten gemäß der europäischen Definition für seltene Erkrankungen (Prävalenz < 5/10.000) per definitionem als selten. Oft wird eine zugrundeliegende genetische Disposition vermutet, auch wenn ihr Nachweis immer noch selten gelingt.

Innerhalb der onkologisch erkrankten Kinder und Jugendlichen gibt es eine Gruppe von besonders seltenen Tumoren, die bislang unzureichend charakterisiert wurden, da sie in die klassischen großen Kategorien der Pädiatrischen Onkologie nicht eingeordnet werden konnten.

Diese sehr seltenen malignen Erkrankungen unterscheiden sich oft in ihrer altersbezogenen Häufigkeit, sodass einige unter Umständen zwar sehr selten im Kindes- und Jugendalter auftreten, weniger selten jedoch im Erwachsenenalter – und umgekehrt. Zudem treten die seltenen malignen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen elevant häufig erst im fortgeschrittenen Kindes- bzw. Jugendalter auf, sodass Patientinnen und Patienten mit diesen Erkrankungen häufig in den Abteilungen der Erwachsenen-Medizin (Chirurgie, HNO, Dermatologie, internistische Onkologie) behandelt werden.

Das macht eine interdisziplinäre Zusammenarbeit und eine differenzierte genetische Diagnostik gerade bei seltenen Krebserkrankungen unumgänglich.

Seltene Krebserkrankungen bei Erwachsenen

Seltene Krebserkrankungen kommen aber auch bei Erwachsenen vor. Nimmt man alle „seltenen“ Krebserkrankungen zusammen, leiden jedoch ca. 20 % aller Krebspatientinnen und Krebspatienten unter „seltenen“ Krebserkrankungen, die spezielle Probleme mit sich bringen. So kann es schwierig sein, erfahrene Behandlerinnen und Behandler zu finden oder die richtige Behandlung überhaupt erst zu identifizieren.

Weiterhin ist es schwierig, klinische Studien durchzuführen, da die Patientenzahlen der gleichen Erkrankung sehr niedrig sind und eine Rekrutierung von Patientinnen und Patienten in solche Studien nur schwer gelingt.

Späte Diagnosen und schleppende Entwicklungen im Bereich neuer zielgerichteter Therapien erschweren die Situation zusätzlich. Es ist daher notwendig, Ressourcen regional, national und international zu bündeln, um eine bessere Versorgung von Patientinnen und Patienten zu erreichen. Bei Kindern mit Krebserkrankungen ist dieses Vorgehen schon lange gelebter Standard, bei Erwachsenen gibt es hier einen erheblichen Nachholbedarf. Arbeitsgruppen am UCCSH möchten sich engagieren und hier eine Vorreiterrolle einnehmen.

Im Molekularen Tumorboard des UCCSH erfolgt eine gezielte Indikationsstellung und Interpretation innovativer, molekulargenetischer und ‑pathologischer Diagnostikverfahren (z.B. Sequenzierung des Tumorgenoms). 

Das Ziel ist es, Patientinnen und Patienten mit seltenen Tumorerkrankungen eine zielgerichtete Therapie im Rahmen klinischer Studien oder eines individuellen Heilversuchs zu ermöglichen.

Ziel der personalisierten Krebsmedizin ist eine „maßgeschneiderte“ Therapie mit maximaler Wirksamkeit bei reduzierten Nebenwirkungen. Grundlage der personalisierten Krebsmedizin ist die molekulare Diagnostik. Um individuelle Besonderheiten zu ermitteln, wird anhand von Gewebe, Blut oder anderen Körperflüssigkeiten ein molekulares Profil des Tumors erstellt, welches Aufschluss über Prognose oder Therapieverlauf geben und Grundlage zur Wahl einer bestimmten Behandlungsstrategie sein kann.

Die systembiologische Analyse des molekularen Profils ist zentraler Bestandteil zur Identifikation relevanter Treibermutationen und Integration von Analysen auf Protein, RNA und DNA-Ebene mit phänotypischen Daten und anderen Befunden. Im Fokus steht dabei die Herstellung von Bezügen zu Wirkstoffdaten, um bestmögliche Therapieentscheidungen treffen zu können.

Auch bei „maßgeschneiderten“ Therapien kann es nach anfänglicher Wirksamkeit zur Entwicklung von Resistenzen kommen. Die Ursachen für Therapieresistenzen sind noch nicht in allen Bereichen geklärt und Gegenstand intensiver Forschung am UCCSH. Bekannt ist bereits, dass genomische Instabilität und zelluläre Heterogenität zur Entwicklung von Resistenzen beitragen. In Tumorzellen sind Fehlerkorrekturmechanismen der DNA-Replikation oft nicht effizient, daher vermehrt sich mit der Zeit die Mutationslast. Aufgrund von Veränderungen im molekularen Profil können so therapieresistente Zellklone entstehen und sich vermehren.

Im UCCSH werden Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen ohne Ansprechen auf Leitlinientherapien oder mit seltenen Tumorerkrankungen im Molekularen Tumorboard (link UCCSH>Tumorkonferenzen) vorgestellt.

Im interdisziplinären Team werden mit Hilfe molekularer Diagnostik bestmögliche Therapiemöglichkeiten gefunden, der Therapieverlauf verfolgt und nötigenfalls die Behandlungsstrategie angepasst.

Am UCCSH wird zu allen Bereichen der personalisierten Medizin geforscht, um das Spektrum an gezielten Behandlungsstrategien weiter ausbauen zu können. Schwerpunkte sind

Wichtige Voraussetzung für die translationale Forschung ist die Unterstützung durch die Patientinnen und Patienten, indem sie einwilligen, klinische Daten und Bioproben für die Forschung zur Verfügung zu stellen. Die Biobanken Kiel und Lübeck gewährleisten höchste Ansprüche an Datenschutz und Probenqualität.